Proces amalgamatu dziecięcego w Casa Pia

Dowody FDA, że narażenie na amalgamat nie ma wpływu na długoterminowe wyniki zdrowotne

Woods, JS i in., „Biomarkery integralności nerek u dzieci i młodzieży narażonych na rtęć w amalgamatach stomatologicznych: wyniki badania Casa Pia Children’s Amalgam Trial”, Badania środowiskowe, Tom 108, s. 393-399, 2008.

Agencja FDA nadal korzysta z wyżej wymienionego badania i innych, zamieszczonych na jej stronie internetowej (hiperłącze powyżej) oraz w dokumencie dotyczącym specjalnych kontroli[1] zachwalać bezpieczeństwo wypełnień amalgamatowych, pomimo nowych danych obalających lub minimalizujących wpływ wstępnych ustaleń badań.

Dane na ten temat oraz wcześniejsze i późniejsze badania pochodziły z badania Casa Pia, w którym dane dotyczące stężenia porfiryny w moczu, będącej czułym wskaźnikiem narażenia na rtęć, zostały zebrane, ale nie zostały przeanalizowane w początkowych raportach.

W badaniu tym zaobserwowano wzrost stężenia rtęci w moczu u młodszych dzieci (8–9 lat) podczas szczytowej ekspozycji w latach 2–3*, co sugeruje potencjalny subkliniczny wpływ na nerki[2]Po trzecie, zidentyfikowali oni silne różnice między płciami w zawartości rtęci w moczu. FDA postanowiła zignorować te ustalenia.

*W badaniu stężenie rtęci w moczu (U-Hg) osiągnęło szczyt na poziomie ~3.2 µg/l w roku 2, a następnie spadło do poziomu wyjściowego w roku 7 (pomimo zastosowania większej liczby wypełnień amalgamatowych) – prawdopodobnie odzwierciedla ograniczenia wydalnicze, a nie zmniejszone narażenie, potencjalnie niedoceniając wewnętrznego obciążenia organizmu.[3]

W badaniu przeprowadzonym w Nowej Anglii mikroalbuminuria (wskaźnik subtelnej dysfunkcji nerek) występowała istotnie częściej w grupie z amalgamatem w latach 3–5 (OR ~1.8), w tym w przypadkach przewlekłych, co podważa twierdzenie o „braku wpływu na poziomie narządów”.[4]

Nawet duże kohorty (n ≈ 500) mogą nie być wystarczająco czułe na wykrywanie subtelne efekty neuropoznawcze lub nerkowe, zwłaszcza w przypadku stosowania szerokich testów klinicznych zamiast specjalistycznych punktów końcowych neurotoksykologicznych.[5] Krytycy zasugerowali, że pomiary ciągłe (np. przewodnictwo nerwowe, zadania wymagające uwagi) lub podpopulacje genetycznie podatne (np. polimorfizmy metalotioneiny) nie zostały odpowiednio zbadane.

Te dwa punkty są kluczowe: Recenzenci krytykują selektywna prezentacja punktów końcowych, w szczególności dane dotyczące porfiryny (które zostały zebrane, ale nie zaprezentowane)i wykluczenie dzieci genetycznie lub klinicznie podatnych, co prowadzi do wniosków na temat bezpieczeństwa.

Obszar krytyki Konkretne obawy
Biomarkery Brak subtelnych sygnałów nerkowych/neurotoksycznych w porfirynach moczowych
Metryki ekspozycji Spadające poziomy U-Hg odzwierciedlają limity wydalania, a nie rzeczywistą ekspozycję
Efekty nerkowe Mikroalbuminuria wskazuje na łagodne obciążenie/uszkodzenie nerek
Wrażliwość statystyczna Badanie może mieć zbyt małą moc w przypadku małych rozmiarów efektu
Wybór punktu końcowego Wnikliwe testy mogą nie uwzględniać niuansów neurotoksyczności lub podatnych podgrup

Powyższe ustalenia podkreślają, że chociaż Lauterbach i in. doszli do wniosku, brak uszkodzeń neurologicznych, nadal istnieją uzasadnione obawy dotyczące subtelne efekty nerkowe, ograniczenia w pomiarach ekspozycji, możliwość przeoczenia skutków neurotoksycznych w wrażliwych podgrupachNadal konieczne są kompleksowe badania uzupełniające z zastosowaniem ukierunkowanych biomarkerów i czułych testów.[6] Ponadto nie uwzględniono stopnia narażenia – niezależnie od narażenia na amalgamat, wszystkie materiały zawierające amalgamat zostały zgrupowane razem. To jest kolejny istotny punkt.

Dodatkowe badania uzupełniające

Polimorfizmy genetyczne i zwiększona podatność

Modyfikacja neurobehawioralnych skutków rtęci przez genetyczne polimorfizmy metalotioneiny u dzieci

Dzieci (w wieku 8–12 lat) z pierwotnego badania Casa Pia zostały poddane genotypowaniu w kierunku dwóch wariantów metalotioneiny (MT1M rs2270837 i MT2A rs10636). Chłopcy, wykazano specyficzne allele MT1M i MT2A istotne interakcje z narażeniem na rtęć w moczu, co koreluje z gorsza wydajność w wielu obszarach neurobehawioralnych (pamięć, uwaga itp.). Nie zaobserwowano takiego efektu u dziewcząt wskazujących, że podgrupy osób genetycznie podatnych, zwłaszcza chłopcy z pewnymi wariantami MT, mogą doświadczać i doświadczają skutków ubocznych, nawet gdy przeciętne wyniki wydają się bezpieczne.[7]

Rozszerzona obserwacja neurologiczna i nerkowa

Bellinger i wsp. (Badanie kliniczne dotyczące amalgamatu u dzieci w Nowej Anglii – NECAT)

Dzieci były monitorowane przez 5 lat, oceniając iloraz inteligencji, pamięć, zdolności wzrokowo-ruchowe, uwagę i funkcje wykonawcze. Nie stwierdzono średnich różnic między grupami z amalgamatem a grupą z kompozytem; jednak badanie wskazało na możliwość wystąpienia subtelnych lub opóźnionych efektów, które nie zostały uchwycone.[8] Ponadto wszystkich nosicieli amalgamatu umieszczono w jednej grupie, niezależnie od poziomu narażenia – nie przeprowadzono analiz korelacyjnych.

Ponowna analiza badania Casa Pia przeprowadzona przez Geier i Geier w 2012 r. wykazała istotną zależność dawkowania między narażeniem na rtęć pochodzącą z amalgamatów dentystycznych a poziomem rtęci w moczu.[9]

Dalsza analiza biomarkerów porfiryny i rtęci

Kolejna ponowna analiza zbioru danych Casa Pia przeprowadzona przez Geiera i in. (2012) szczegółowo zbadała profile rtęci i porfiryny w moczuPorfiryny to cząsteczki biorące udział w szlaku metabolicznym hemu. Hem odgrywa w organizmie człowieka kilka ról, między innymi jest składnikiem hemoglobiny, cząsteczki dostarczającej tlen do komórek. Szlak ten składa się z kilku etapów, a co za tym idzie, z kilku różnych porfiryn. Rtęć, i tylko rtęć, hamuje produkcję 3 ostatnich porfiryn. Porównano ekspozycję na rtęć ze wszystkimi etapami szlaku metabolicznego porfiryn. Wykazano bezpośrednią zależność, zgodnie z którą narażenie na rtęć poprzez wypełnienia amalgamatowe spowodowało znaczącą redukcję stężenia 3 ostatnich porfiryn.

Tak więc, gdy te same dane zostaną odpowiednio przeanalizowane, z zastosowaniem miar zależnych od dawki, a nie grupowane jako osoby z plombami amalgamatowymi lub bez nich, dane potwierdzają, że większa ekspozycja na wypełnienia amalgamatowe (tj. rozmiar, liczba i czas trwania ekspozycji) zwiększa stężenie rtęci w moczu ORAZ zmniejsza wydajność produkcji hemu, podstawowej funkcji organizmu ludzkiego. FDA nadal temu zaprzecza – ale wystarczy zdrowy rozsądek i lektura literatury, w tym listu, który zapewne został napisany bezskutecznie przez autorów wczesnych dokumentów dotyczących procesu w Casa Pia,[10] Obalając teorię Geiera i Geiera, wyraźnie pokazują, że nawet stosunkowo krótka ekspozycja (8 lat) na rtęć z wypełnień amalgamatowych powoduje zaburzenia funkcji komórek, a zatem wypełnienia amalgamatowe z rtęcią można sklasyfikować jedynie jako niebezpieczne. Aż dziw bierze, jak DeRouen i Lauterbach mogą spać spokojnie, wiedząc, że głębsze analizy danych, takie jak analiza dawka-odpowiedź, są kluczowe dla ujawnienia skutków. Dlaczego upierają się przy grupowaniu wszystkich pacjentów z amalgamatem w jednej kategorii, zaciemniając tym samym dane? Każdy porządny epidemiolog wie, jakie są wady prowadzenia badań naukowych w taki sposób.

Skupiać Ustalenia
Podatność genetyczna Warianty MT powiązane z niekorzystnymi wynikami neurobehawioralnymi u chłopców (www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Stratyfikacja próby Efekty mogą być maskowane, jeśli nie bierze się pod uwagę zmienności genetycznej
Nerki/biomarkery Profile rtęci i porfiryny w moczu odzwierciedlają heterogeniczność odpowiedzi na dawkę
Długotrwała ekspozycja Dynamika wydalania rtęci zmienia się w czasie, co sugeruje, że wpływ na tkanki wymaga dalszych badań

Szersze dowody interakcji genetycznych

Biała księga FDA (2021) przegląda kilka badań pokazujących: Polimorfizmy w BDNF, CPOX4, MT geny mogą znacząco wpływać wyniki neurobehawioralne i psychomotoryczne u stomatologów narażonych na niskie stężenia rtęci.[11]

Casa Pia i studia NECAT w obu przypadkach stwierdzono, że stężenie rtęci w moczu osiągnęło szczyt około 2–4 lat po wszczepieniu amalgamatu, nawet po wszczepieniu nowych plomb, a następnie spadło, prawdopodobnie z powodu zmiany dynamika wydalania, a nie zmniejszona ekspozycja.[12]

[1] Centrum Urządzeń i Zdrowia Radiologicznego, „Amalgamat stomatologiczny, rtęć i stopy amalgamatu – wytyczne dotyczące kontroli specjalnej klasy II dla przemysłu i personelu FDA”, FDA, FDA, 23 marca 2021 r., https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products/dental-amalgam-mercury-and-amalgam-alloy-class-ii-special-controls-guidance-industry-and-fda-staff.

[2] Xibiao Ye i in., „Nefrotoksyczność, neurotoksyczność i narażenie na rtęć u dzieci z wypełnieniami amalgamatowymi i bez nich”, International Journal of Hygiene and Environmental Health 212, nie. 4 (2009): 10.1016/j.ijheh.2008.09.004, https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2008.09.004.

[3] James S. Woods i in., „Wpływ amalgamatu stomatologicznego na wydalanie rtęci z moczem u dzieci”, Environmental Health Perspectives 115, nr 10 (2007): 1527–31, https://doi.org/10.1289/ehp.10249.

[4] Lars Barregard i in., „Wpływ amalgamatu stomatologicznego na nerki u dzieci: badanie dotyczące amalgamatu u dzieci w Nowej Anglii”, Environmental Health Perspectives 116, nr 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504.

[5] Gene E. Watson i in., „Wyniki neurorozwojowe po 5 latach u dzieci narażonych prenatalnie na amalgamat stomatologiczny matki: badanie rozwoju żywieniowego dzieci na Seszelach”, Neurotoksykologia i Teratologia 39 (2013): 57–62, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.07.003.

[6] Martin Lauterbach i in., „Wyniki neurologiczne u dzieci z narażeniem na rtęć związaną z amalgamatem i bez niego: siedem lat obserwacji longitudinalnych w badaniu randomizowanym”, Czasopismo Amerykańskiego Stowarzyszenia Stomatologicznego (1939) 139, nr 2 (2008): 138–45, https://doi.org/10.14219/jada.archive.2008.0128.

[7] James S. Woods i in., „Modyfikacja neurobehawioralnych efektów rtęci poprzez polimorfizmy genetyczne metalotioneiny u dzieci”, Neurotoksykologia i Teratologia 39 (2013): 36–44, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.06.004.

[8] DC Bellinger i in., „Analiza dawki i efektu narażenia dzieci na amalgamat stomatologiczny i funkcje neuropsychologiczne: badanie dotyczące amalgamatu u dzieci w Nowej Anglii”, J.Am Dent Assoc 138 (wrzesień 2007): 1210–16.

[9] DA Geier i in., „Zależność dawkowa między narażeniem na rtęć z amalgamatów stomatologicznych a stężeniem rtęci w moczu: dalsza ocena badania klinicznego dotyczącego amalgamatów stomatologicznych u dzieci w Casa Pia”, Toksykologia ludzka i eksperymentalna 31, nr 1 (2012): 11–17, https://doi.org/10.1177/0960327111417264.

[10] TA DeRouen i in., „Krytyka ponownej analizy danych Casa Pia dotyczących związków porfiryn i glutationu-S-transferaz z narażeniem na amalgamat stomatologiczny”, Toksykologia ludzka i eksperymentalna 34, nr 3 (2015): 330–32, https://doi.org/10.1177/0960327114542885.

[11] Agencja ds. Żywności i Leków, „Biała księga: Aktualizacja/przegląd FDA potencjalnych niekorzystnych zagrożeń dla zdrowia związanych z narażeniem na rtęć w amalgamacie stomatologicznym”, FDA, FDA, 30 stycznia 2025 r., https://www.fda.gov/medical-devices/dental-amalgam-fillings/white-paper-fda-updatereview-potential-adverse-health-risks-associated-exposure-mercury-dental.

[12] Woods i in., „Udział amalgamatu stomatologicznego w wydalaniu rtęci z moczem u dzieci”.